溃疡性结肠炎( ulcerative colitis,UC)是一种慢性非特异性结肠炎症, 病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层,是西方国家的常见病。重度UC是指慢性复发型活动期以及暴发型病例出现重型腹泻,脓血便伴腹痛、脱水、贫血等症状, 往往继发感染, 是临床关注的重点。

重度UC治疗的基本原则为激素冲击疗法, 激素难以控制的病例一般采用此疗法, 大约2 /3的病例可获缓解。但不同病例对治疗的反应不同, 预后差异很大, 如何获得最佳的治疗效果成为临床医生关注的核心问题。随着对UC发病机制理解的深入, 涌现出不同的治疗方法和新型制剂, 本文仅就重度UC的治疗综述如下。

肾上腺皮质激素类药物是治疗UC的一线药物。肾上腺皮质激素治疗UC始于1957年, 其作用机制包括降低毛细血管通透性, 稳定细胞及溶酶体膜, 调节免疫功能, 减少巨噬细胞及中性白细胞进人炎症区; 能阻滞白三烯、前列腺素、血栓素等形成, 降低炎症反应,从而使UC临床症状迅速改善, 对短期缓解症状有很好的效果。

有泼尼松、氢化可的松等。用药原则是首次剂量要足, 如患者尚未服用过糖皮质激素, 可口服泼尼松或泼尼松龙40～60mg/d ,观察7～10d。亦可直接静脉给药, 病情重、口服疗效不佳者,可静脉滴注氢化可的松200～300mg/d, 已使用糖皮质激素者, 应静脉滴注氢化可的松300mg/d或甲泼尼龙60mg/d ,待症状控制后数周至数月内将剂量逐渐减至5～15mg/d ,其维持量因人而异。待症状好转后应逐渐减量,经2～3个月停药,溃疡性结肠炎缓解率为55.17%～88.12%。

长期持续应用糖皮质激素维持治疗, 并不能防止复发。长期应用肾上腺皮质激素可引起严重的不良反应, 一些不良反应可能是不可逆的和威胁生命的。最常见不良反应有满月脸、电解质紊乱、骨质疏松及精神改变, 其次有感染、葡萄糖不耐受、高血压等。

如布地奈德、二丙酸氯地米松、巯基可的松异戊酸脂等,生物利用度低,肠道潴留多, 布地奈德特点是水溶性, 无内源性皮质醇抑制等缺点。首次通过肝脏时90%被代谢。用2mg加100mL水保留灌肠, 治疗UC有效。二丙酸氯地米松,肝脏首过作用强、不良反应少,  不影响患者血清皮质醇水平。巯基可的松异戊酸脂局部给药时,抗炎能力高于氢化可的松,尤其适用于远端UC。

ACTH促进内源性皮质激素的产生, 却无皮质激素的不良反应, 理论上具有明显的优势。有报道每日或隔日20～40U ACTH静脉滴注可明显改善UC患者的症状, 与环孢素合用则效果更佳。

大量的试验和临床调查表明肠道菌群失调是诱发UC的重要因素,这为应用抗菌药物治疗UC提供了理论依据。中度患者可不使用抗菌药物。重度患者可肠外应用抗生素控制肠道继发感染, 如硝咪唑类、喹诺酮类、氨苄西林或头孢菌素类抗生素等。实践证明,喹诺酮类、硝咪唑类药物联合氨基水杨酸类药物的复合疗法疗效最佳。青霉素类、氯霉素、克林霉素、妥布霉素等均可酌情选用。甲硝唑可抑制肠内厌氧菌、减轻UC症状; 此外甲硝唑还有影响白细胞趋化性及免疫抑制作用, 对UC有一定疗效。Gionchetti等[ 1 ]对利福霉素衍生物-利福昔明( rifaximin) 治疗激素疗法无效的中、重度UC患者的疗效予以评价,研究表明利福昔明用于治疗激素无效的重症UC有效, 且利福昔明抗菌谱广、安全、耐受性好,该药在胃肠道的吸收量极小, 从而保证其局部抗菌作用。

免疫抑制药作为UC的二线治疗药物, 适用于静脉应用糖皮质激素7～10d后无效者。

较早期应用于治疗UC的免疫抑制药有嘌呤类药物包括硫唑嘌呤( azathiop rine,AZA) 、巯嘌呤(mercap topurine, 62MP)和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 。AZA和62MP通过抑制嘌呤核苷酸合成抑制细胞增殖,MTX主要抑制二氢叶酸还原酶,阻碍DNA合成。210～215mg•kg/d的AZA,或110～115mg•kg/d的62MP对激素依赖或维持缓解期UC治疗有效; 62MP能使65%的慢性难治性UC患者获得临床缓解, 但停用后87%的患者复发,因此缓解期维持治疗应长期使用; 不能耐受者可改为MTX, 每周15 ～ 25mg, 肌内注射 。但这些药物起效较慢,毒性较大, 最主要的不良反应是骨髓抑制,其次还包括急性胰腺炎、恶心、发热、肝炎和过敏反应等, 因此这些药物的临床应用受到了限制。

环孢素是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽, 通过抑制T细胞IL22的产生, 影响免疫反应的诱导和进展,从而发挥作用。环孢素在重症UC的治疗中取得很好的效果, 静脉用4mg/kg/d或口服4～9mg/k可成功地诱导缓解。在监测血药浓度的情况下用小剂量的药物能保证疗效,并可减少不良反应的发生。一项随机、双盲、甲泼尼龙对照研究中, 静脉用环孢素4mg/kg/d治疗严重发作的UC患者,用药8d的有效率(64%比53% ) 、一年维持缓解率(78%对37% )均优于甲泼尼龙,肾功能无明显下降,该研究表明对于严重的UC患者,环孢素是糖皮质激素安全、有效的替代治疗药物 。

另一项研究表明应用环孢素可使2 /3的激素抵抗型重度UC患者免于手术治疗。环孢素主要用于对激素无效的重症UC患者, 使其度过危险期,但应重视环孢素的不良反应如肾毒性、二重感染等,其微乳胶制剂口服疗效不亚于静脉给药且价廉、不良反应少。

英夫利昔是一种抗肿瘤坏死因子2α ( TNF2α)的单克隆抗体, infliximab的应用是近10年UC治疗最重要的事件,目前它已经作为UC的二线治疗药物。英夫利昔对TNF2α有很强的亲和力, 可与单核巨噬细胞和活化的T细胞膜结合型TNF2α结合或与血浆中游离的TNF2α结合, 并将其中和,从而达到减少TNF2α的作用。其作用机制可能为中和TNF2α的促炎症作用而发挥药理作用, 溶解TNF2α并诱导活化的巨噬细胞和T淋巴细胞凋亡, 与TNF2α结合后也可抑制Thl型细胞因子分泌。